Subiu ao trono com 66 anos. Apesar de ser filho, irmão e tio-avô de Reis, D. Henrique não queria a coroa. Restava-lhe pouco tempo de vida e tinha outras ambições. Revelou vocação religiosa cedo: aos 10 anos já era prior de Santa Cruz; aos 11, abade de São Cristóvão de Lafões e prior de S. Jorge; aos 21, administrador do arcebispo de Braga; e aos 27, arcebispo e inquisidor-mor. Faltava-lhe conquistar o Vaticano.
Ainda foi candidato a Papa, tendo conseguido no conclave de 1549 um total de 15 votos. Perdeu para um romano. Quando D. Sebastião, seu sobrinho-neto, morreu, D. Henrique foi aclamado Rei e começou a preocupar-se com a sucessão. Decidiu que tinha de casar e ter filhos. Mas, antes, precisava de obter uma dispensa papal do celibato.
O livro Histórias Secretas de Reis Portugueses de Alexandre Borges, conta em detalhe a intervenção nesta história de monsenhor António Maria Sauli, enviado especial de Gregório XIII a Lisboa. Sauli falou com o Rei português e partiu para Roma com o pedido de D. Henrique para casar. A viagem foi sucessivamente atrasada pelos espanhóis, que viam no impasse a oportunidade para ficarem com a coroa portuguesa: problemas protocolares prenderam-no durante dias em Madrid; em Barcelona esteve um mês à espera de transporte para Itália; em Génova recebeu autorização de um cardeal para ficar a descansar da viagem. Quando chegou a Roma, a mensagem de Sauli já não tinha significado para o Papa: D. Henrique tinha morrido. Padre, sem mulher e sem sucessores diretos.
Regente e rei
Henrique I (Lisboa, 31 de janeiro de 1512 – Almeirim, 31 de janeiro de 1580), apelidado de “o Casto” e “o Cardeal-Rei”, foi o Rei de Portugal e Algarves de 1578 até sua morte, além de cardeal da Igreja católica desde 1545. Era o quinto filho do rei Manuel I e sua segunda esposa Maria de Aragão e Castela, tendo servido entre 1562 e 1568 como regente de seu sobrinho neto o rei Sebastião.
Quando João III de Portugal morreu, muitos discordavam da atribuição do poder da regência a Catarina de Áustria, irmã de Carlos I de Espanha. Henrique sucedeu assim à sua cunhada em 1562, servindo como regente para Sebastião I, seu sobrinho de segundo grau, até este assumir o trono (1568).
Após a desastrosa Batalha de Alcácer-Quibir em 1578, depois de receber a confirmação da morte do rei, no Mosteiro de Alcobaça, acabou por suceder ao sobrinho-neto. Henrique renunciou então ao seu posto clerical e procurou imediatamente uma noiva por forma a poder dar continuidade à dinastia de Avis, mas o papa Gregório XIII, que era um familiar dos Habsburgos que eram pretendentes ao trono de Portugal, não o libertou dos seus votos.
Foi aclamado rei de Portugal e Algarves na igreja do Hospital Real de Todos os Santos, no Rossio, sem grandes festejos. Caber-lhe-ia resolver o resgate dos muitos cativos em Marrocos.